Therapie | Portrait

DRITTE AUSGABE 2001

Meilensteine in der abendländischen Geschichte des Diabetes mellitus

Nobel-Preisträger August Krogh, Hans Christian Hagedorn und August Kongsted gründen 1923 das Nordisk Insulin-Laboratorium

In der letzten Ausgabe haben wir Ihnen ausführlich die Entdeckung und erste Produktion von Insulin geschildert. In dieser zweiten und letzten Folge zur Geschichte des Insulins geht es um die Weiterentwicklung und Veränderung der Insulinarten und darum, was uns die Zukunft diesbezüglich bringen wird.

Teil 2

1923 hatte die Produktion von tierischem Insulin durch Extraktionen von Rinder- und Schweine-Bauchspeicheldrüsen begonnen, um den Bedarf an Insulin zu decken. In den darauffolgenden Jahren begann man, das Insulin durch Reinigungsschritte von Begleitstoffen zu befreien, die zur Antikörperbildung geführt hatten. Aus einem Kilogramm Pankreas (Bauchspeicheldrüse) konnte man so bis zu 100 Milligramm Insulin gewinnen.

Das Hvidore Hospital wird 1938 als Forschungsklinik für die Behandlung und Prävention des Diabetes mellitus von Novo gegründet.

Schmerzhafte Insulininjektionen
Der Nachteil dieser anfänglich hergestellten Insuline („Alt-Insuline“ oder „Normalinsuline“) war ihre kurze, nur wenige Stunden andauernde Wirksamkeit nach der Injektion. Das Insulin musste daher mehrmals täglich gespritzt werden. Das war damals eine unangenehme, schmerzhafte und umständliche Prozedur, da die Nadeln sehr dick waren und nach jedem Gebrauch durch Auskochen sterilisiert werden mussten.

Die Idee der Diabetesschulung
Bereits zu jener Zeit entdeckte der amerikanische Arzt Elliot P. Joslin die Zusammenhänge zwischen der Nahrungsaufnahme, der Insulinzufuhr und der „Muskelarbeit“, d.h. der körperlichen Arbeit. Er entwickelte daraufhin seine These, Patienten in der Kontrolle ihres Diabetes-Stoffwechsels zu schulen und über das Ergebnis der Harnzuckermessung die Therapie zu korrigieren. Seine Idee legte den Grundstein zur heutigen, strukturierten Diabetesschulung.

Spritze für die Insulingabe aus dem Jahr 1935, neben dem weltweit ersten Insulin-Pen NovoPen®, mit dem das Basis-Bolus-Konzept bei der Insulintherapie etabliert worden ist.

Länger wirksame Insuline: strenge Diätvorgaben
Erst in den Jahren 1936/37 konnte die kurze Wirkdauer der Insuline so verändert werden, dass sie als „Depot“-Insuline oder „Verzögerungsinsuline“ eine Langzeitwirkung erhielten. Damit war die Möglichkeit gegeben, die Injektionen auf zwei Mal pro Tag herabzusetzen. Der Nachteil dabei war, dass die strenge Vorgabe einer kohlenhydratreichen Kost in vorgeschriebenen Zeitintervallen notwendig wurde, um Unterzuckerungen durch die hohen Insulinkonzentrationen im Blut vorzubeugen.

Mischinsuline: längere Wirkungsdauer des Insulins ohne strikte Diät
Mindestens 40 Jahre sollte es noch dauern, bis diese strikte Diätform überwunden wurde. Die Wirkungsdauer der Insuline konnte durch verschiedene Rezepturen verändert werden. Dies geschah durch gezielte Zusätze von Protaminen, Zink oder Surfen®, die das Insulin in seiner Löslichkeit herabsetzen. Sehr bekannt und bis heute verbreitet sind z.B. die „NPH“-Insu-line (Neutral-Protamin-Hagedorn), die eine Wirkdauer von acht bis zwölf, maximal 24 Stunden aufweisen. Durch feste Mischungsverhältnisse von Normalinsulin mit NPH-Insulin lassen sich dann die Mischinsuline (siehe Infokasten) mit unterschiedlichen Wirkprofilen herstellen und damit auch unterschiedliche Therapieformen aufstellen.

Aufklärung der Insulinstruktur und Totalsynthese
Das erste reine, kristalline Insulin wurde 1926 von Abel hergestellt. Es dauerte weitere 28 Jahre, bis der englische Biochemiker Frederick Sanger die Aminosäuresequenz des Insulins aufklärte und für seine Leistung 1958 den Nobelpreis erhielt. Von 1963 bis 1965 wurde von verschiedenen Arbeitsgruppen die chemische Totalsynthese des humanen Insulins vorgenommen. Die endgültige Aufklärung der räumlichen Anordnung des Insulinmoleküls verdanken wir der Engländerin Dorothy Crowfoot-Hodgkin, die diese mit Hilfe der Röntgenstrukturanalyse 1969 aufklärte.

Das erste Humaninsulin
Das humane Insulin wurde erst verfügbar, nachdem es der Firma Novo Nordisk als erster gelungen war, Insulin gentechnisch herzustellen. 1982 wurde das erste Präparat in Deutschland eingeführt. Weitere Firmen folgten in der Herstellung von gentechnisch produzierten Insulinen unter Verwendung von E-Coli-Bakterien oder durch biosynthetische Umwandlungen des Schweineinsulins in humanes Insulin. Am Ende dieser langen Reihe von Entwicklungen stehen die „analogen“ Insuline, d.h. gentechnologisch veränderte Insuline, deren Strukturen soweit umgebaut worden sind, dass sie völlig neue Eigenschaften bekamen. So ist das „Humalog“ ein Insulin, bei dem zwei Aminosäuren ausgetauscht wurden. Dadurch wurde der Wirkungseintritt so stark verkürzt, dass direkt zum Essen gespritzt werden kann. Die Wirkdauer endet nach ungefähr drei Stunden, so dass Zwischenmahlzeiten zur Vermeidung einer Unterzuckerung in der Regel nicht mehr erforderlich sind.

Die aktuellste Entwicklung: Analoge Insuline
Das „Humalog“ wurde 1996 zuerst von der Firma Lilly in Deutschland eingeführt. 1999 folgte ein weiteres Insulin mit kurzem Wirkungseintritt, „Novorapid“ von Novo Nordisk. Im letzten Jahr kam ein weiteres analoges Insulin, „Lantus“ von Aventis, auf den Markt, das als erstes eine gleichmäßige Langzeitwirkung von 24 Stunden aufweist und daher als basales Insulin eingesetzt werden kann.

Inzwischen sind circa 90 verschiedene Insulinpräparate auf dem Markt erhältlich. Noch muss jedes Insulin gespritzt werden. Es sind jedoch Entwicklungen und weltweit Untersuchungen im Gange, Insuline auf dem Weg der Inhalation zu verabreichen. Erste Ergebnisse sind ermutigend. Gehört die Spritze dann der Vergangenheit an? Voraussichtlich nicht ganz, denn die inhalativen Insuline entsprechen dem Wirkprofil von Normalinsulin, so dass Verzögerungsinsulin weiterhin gespritzt werden müsste.

Einige Fakten über Insulin …
Insulin besteht chemisch aus zwei miteinander verbundenen Peptidketten, der A- Kette mit 21 aneinander geknüpften Aminosäuren und der B-Kette mit 30 verknüpften Aminosäuren. Die Insuline vom Menschen, vom Rind und vom Schwein unterscheiden sich nur geringfügig in ihrer Aminosäuresequenz, deshalb ist auch ihre biologische Wirksamkeit weitgehend identisch. Die Einstellung der Aktivität der Insulinpräparate erfolgt unter staatlicher Kontrolle durch Vergleich mit einem internationalen Insulinstandard (I.E.): 1 mg Insulin eines internationalen Standards entspricht 24 I.E. Mischinsuline werden aus passenden Normalinsulinen und langwirkenden Insulinen zusammengestellt. Bei der Angabe des Mischungsverhältnisses wird die Prozentzahl des Normalinsulins vorangestellt (z.B. 20/80, 30/70, 50/50).

Insulin wird im Blut sehr schnell in der Leber und in den Nieren abgebaut, seine „Halbwertzeit“ beträgt weniger als zehn Minuten, d.h. es verschwindet sehr schnell aus dem Blutkreislauf und muss ständig ergänzt werden, um die Blutzuckerregulierung zu gewährleisten. Da Insulin aufgrund seiner eiweißähnlichen Struktur im Verdauungstrakt abgebaut wird, muss es gespritzt werden. Ein normalgewichtiger Erwachsener hat einen täglichen Bedarf von ca. 40 bis 50 I.E. Die Wirkungen von Insulin sind vielfältig: Es verbessert die Aufnahme der Glukose in den Zellen der meisten Gewebearten. Es steigert den oxidativen Abbau der Glukose. Insulin erhöht die Glykogenbildung (Speicherzucker) in der Leber und in den Muskeln und fördert die Bildung von Eiweiß und Fett aus Glukose. Es fördert auch die Umwandlung freier Fettsäuren in Depotfett (Triglyceride) und wirkt dem Fettabbau (Lipolyse) entgegen.

DRITTE AUSGABE 2001